中华按蚊活性化合物筛选模型方案 v2.6

1. 总体思路与平台架构

平台沿"数据抽取 → 结构筛选 → 多模型打分 → 候选选择 → 实验回填"路径推进。

2. 数据层：文献与数据库抽取

2.1 化合物表 compounds.csv

标准化规则：SMILES 先用 RDKit MolStandardize 去盐、中性化、tautomer 标准化，再生成 InChIKey；同义名归一化到首选名。

2.2 生物活性表 bioassays.csv

2.3 数据质量门控

起手数据集：从 references 抽 100–300 条高质量样本（DEET、picaridin、IR3535、citronellal、linalool、geraniol、carvacrol、cumin alcohol、nepetalactone、cinnamate 系列）跑通 pipeline 再扩量。

3. 靶标层 + 化合物来源策略

3.1 第一阶段：中华按蚊驱避剂三联靶标

结合 references，第一阶段驱避剂筛选建议同时构建三个互补靶标，形成证据三角：

AsiSAP1 / AsiSAP2 结构准备清单

3.2 化合物来源策略：两层 + 分阶段

三靶标 docking 的输入化合物 不是二选一，而是分两层、按阶段推进。文件夹内现有的 obp1_pocket2.sdf 与 references 抽取的化合物属于第一层；ZINC / PubChem 等外部库属于第二层，在第一层 pipeline 跑通之后再放大。

第二层扩展虚筛库（按驱避剂适配度排序）

第二层 docking 前的瘦身过滤（先过筛再 docking）

直接对百万级库 docking 不现实，建议先做轻量级过滤，把规模压到 10⁴–10⁵ 量级再进 docking：

3.3 OBP1 / SAP 三靶标 docking 流水线

Vina 起手参数（参考）：exhaustiveness=16、num_modes=20、energy_range=4，盒中心覆盖口袋质心 ±12 Å。

3.4 第二阶段：OBP4、ORco、关键 OR

3.5 杀虫靶标扩展

4. 模型层：多模型集成

核心理念：不追求单一"大一统分数"，而是多模型出多维证据，再用规则或学习的元模型合成排序。

4.1 训练数据准备：从原始文献到 ML-ready 数据集

第 2 节定义了 compounds.csv 和 bioassays.csv 的字段结构。这一小节回答：怎么把它们变成模型能直接吃的训练集。整个流水线分七步。

4.1.1 数据收集来源（含具体检索策略）

PubMed / Scopus 检索式模板

# 驱避剂方向
("Anopheles sinensis"[Title/Abstract] OR "Anopheles gambiae"[Title/Abstract]
   OR "Aedes aegypti"[Title/Abstract] OR mosquito[Title/Abstract])
AND (repellent[Title/Abstract] OR repellency[Title/Abstract]
   OR "olfactory binding"[Title/Abstract] OR OBP[Title/Abstract]
   OR SAP[Title/Abstract] OR "odorant receptor"[Title/Abstract])
AND ("ED50"[Title/Abstract] OR "EC50"[Title/Abstract] OR Kd[Title/Abstract]
   OR "Y-tube"[Title/Abstract] OR "arm-in-cage"[Title/Abstract])

# 杀虫剂方向
(mosquito[Title/Abstract] OR Anopheles[Title/Abstract] OR Aedes[Title/Abstract])
AND (larvicidal[Title/Abstract] OR adulticide[Title/Abstract]
   OR "knockdown"[Title/Abstract] OR insecticide[Title/Abstract])
AND ("LC50"[Title/Abstract] OR "LD50"[Title/Abstract] OR "KT50"[Title/Abstract]
   OR "mortality"[Title/Abstract])

4.1.2 字段抽取与归一化

4.1.3 标签工程

4.1.4 任务定义（多任务表）

Chemprop 2.0 支持原生多任务：共享 D-MPNN 编码器 + 每任务独立 head；缺标签的样本不参与该任务 loss（mask 即可）。

4.1.5 数据划分（三套独立报告）

4.1.6 负样本构造

许多文献只报告活性化合物。模型需要明确负样本，否则会把整个化学空间都打高分。三类负样本：

训练时对 decoy 给较低的 sample_weight（如 0.3），避免被 decoy 主导梯度。

4.1.7 数据增强

4.1.8 类不平衡、噪声与偏置处理

4.1.9 数据快照与版本管理

• 用 DVC（或 git-lfs + 时间戳 CSV）对每轮训练前的数据集打 hash 快照，记录 data_version 字段；模型 artifact 必须带 data_version + code_commit 双标签。
• 每轮 active learning 回填后产生新版本（v1.0 → v1.1 → v1.2 …），旧版本不可覆盖，便于做模型回滚和性能溯源。
• 训练集 / 测试集的 InChIKey 列表单独存档（train_keys.txt / test_keys.txt），新化合物入库时自动检查是否已在历史测试集，避免 data leakage。

4.1.10 数据准备完成度自检清单

4.2 分子结构模型（精选三件套）

不堆工具，只保留 2023–2025 文献中表现稳定、可复现、社区活跃的三件套：

训练流程：

1. 用 ChEMBL 通用分子 + 跨蚊种活性数据多任务预训练 Chemprop（共享 D-MPNN 编码器、每任务独立头）。
2. 用中华按蚊小样本 fine-tune（或仅训练任务头做 linear probe，看数据量）。
3. 同时跑 Uni-Mol embedding + XGBoost 作为对照；ensemble 时取平均或加权融合。
4. 必须 scaffold-balanced split 5-fold CV，禁止 random split；额外报告时序 split 和按蚊种 hold-out 的指标。

Chemprop 超参起手

chemprop:
  hidden_size: 300
  depth: 3
  dropout: 0.1
  ffn_num_layers: 2
  batch_size: 50
  init_lr: 1e-4
  max_lr: 1e-3
  final_lr: 1e-4
  epochs: 50
  ensemble_size: 5
  features_generator: [rdkit_2d_normalized]
  split_type: scaffold_balanced

4.3 Docking 与结构特征

每个候选 × 每个靶标（OBP1 / SAP1 / SAP2 / OBP4 / ORco …）× 多 pose，建议输出：

4.4 药效团与指纹相似性（精选）

驱避剂模板库：DEET、picaridin、IR3535、EBAAP；citronellal、linalool、geraniol、α-pinene、limonene；carvacrol、thymol、eugenol；nepetalactone、cumin alcohol、methyl jasmonate；ethyl / butyl cinnamate、thymyl isovalerate。

砍掉 MACCS（与 Morgan 信息冗余）、Pharmer / RDKit Pharm2D（驱避剂数据量太小，pharmacophore 学习不可靠）、OpenEye EON / Psi4 ESP（成本高、收益不大）。如果后期发现 2D+Murcko+shape 仍不够辨别，再考虑加入 pharmacophore。

4.5 ADMET 与挥发性过滤（精选三件套）

同样砍到三件，文献支撑明确：

RDKit 内置可计算 MW / TPSA / logP（Crippen），不必另引 XLOGP3。砍掉 ProTox（与 ADMETlab 重叠）、OPERA / admetSAR / TEST / ECOSAR / ESOL（多模型分散维护成本，端点已被前三件套覆盖）。

过滤阈值参考

4.6 Ensemble 排名

决策表（伪代码）

def recommend_assay(row):
    if row.obp_sap_consensus > 0.7 and row.vapor_pressure_ok and row.safety_high:
        return "Y_tube_then_AIC"
    if row.contact_repellent_score > 0.7 and row.skin_risk_low:
        return "arm_in_cage_or_warm_body"
    if row.larvicidal_score > 0.6 and row.solubility_ok:
        return "larval_LC50_24_48h"
    if row.adulticidal_score > 0.6:
        return "adult_KT50_mortality"
    if row.activity_high and row.safety_risk_high:
        return "defer_or_invitro_only"
    return "hold"

5. 实验闭环与 active learning

5.1 候选选择策略（每轮 50–100）

5.2 推荐实验矩阵

第一阶段聚焦：Y-tube → arm-in-cage → SAP1/SAP2/OBP1 重组蛋白荧光结合（验证靶标命中机制）→ 幼虫 LC50（若同步筛杀虫）。

5.3 Active learning 循环

回填要点：阴性结果同样重要；失败样本（结构相似但无活性）是模型最需要学的信号。每轮做一次 SHAP / attention 解释，看模型为什么打错。

6. 多任务输出与决策矩阵

多目标优化目标函数

priority = w1·repellent/insecticidal_activity
         + w2·target_evidence (OBP1 + SAP1 + SAP2 + ORco + AChE + VGSC ...)
         + w3·physchem_fit  (volatility, logP, MW)
         + w4·human_safety
         - w5·environmental_risk
         + w6·availability  (purchasable / synthesizable)
         - w7·model_uncertainty

权重 w 在第 0 轮先用专家判断，第 1 轮后用实验数据回归校准。

7. 落地路线与里程碑

阶段 1：驱避剂 MVP（M1–M3）

人力：计算建模 1 人 · 结构生物学 0.5 人 · 湿实验 1–2 人；3 个月跑完第一轮。

阶段 2：实验校准（M4–M6）

回填实验数据 → 多任务校准 → 加入 OBP4 / ORco → 第二轮 50–100 候选。

阶段 3：杀虫方向扩展（M6–M9）

整理 LC50 / KT50 数据 → 加入 AChE / VGSC / GABA / nAChR → larvicidal & adulticidal score → 环境毒性筛选。

阶段 4：稳态筛选平台（M9 起）

候选库自动导入 → 自动特征 + docking + ADMET + 相似性 → 多任务排名 + 推荐实验 → 实验数据自动回填 → 每轮自动更新模型与策略。

8. KPI 与数据质量门控

9. 风险与回退方案

10. 立即可执行的下一步

1. 结构起点：以 Asi_obp1_qmean_in_B-factor.pdb 为 OBP1 受体；PDBFixer 补氢、QMEAN 复测。
2. SAP1 / SAP2 建模（本周新增）：
   • 从 NCBI / VectorBase 取 An. sinensis SAP1 / SAP2 序列。
   • 用 ColabFold（AlphaFold2）或 ESMFold 跑同源建模，再用 MODELLER + AgamSAP2 模板做精修。
   • QMEAN / MolProbity 质控；fpocket 找口袋。
   • 用 DEET / picaridin / IR3535 / citronellal 做 4 个探针 docking，验证 pose 合理性。
3. 格式模板：参考 obp1_pocket2.sdf，确定 ligand 准备 / 输出 schema。
4. 首批化合物清单（≥ 100）：DEET / picaridin / IR3535 / EBAAP；citronellal / linalool / geraniol / α-pinene / limonene / myrcene；carvacrol / thymol / eugenol / cumin alcohol；nepetalactone / methyl jasmonate；ethyl・butyl cinnamate / thymyl isovalerate；ZINC15 子集 + 商业可获取天然产物库。
5. 第一层小规模 benchmark：100–300 化合物（references 抽取 + obp1_pocket2.sdf + 已知驱避剂模板）先跑完整 pipeline（含三靶标共识打分），验证数据流、docking、模型、排序、ADMET 都通；用文献活性做 Spearman ρ 一致性检查。
6. 第二层扩展虚筛准备：
   • 账号 / 下载：COCONUT、SuperNatural 3、ZINC22 in-stock 子集（按 MW/logP 切片下载，省带宽）。
   • 瘦身过滤脚本：MW / logP / TPSA → 挥发性 → PAINS / reactive groups 去除 → Tanimoto 粗筛，目标产出 ~5×10⁴ 子集。
   • 批量 docking 调度：Vina + GNU parallel / SLURM；预估 ~5×10⁴ × 3 靶标 ≈ 1.5×10⁵ 任务，单 CPU 核 ~10 s/任务，约 400 核·小时。
7. 放大虚筛（阶段 2 起）：第一轮湿实验回填后，把第二层规模继续扩到 10⁵–10⁶（加 PubChem BioAssay、ZINC 全库），并启用 active learning 选样。

11. 方案亮点：与已有文献方案的差异

过去 5 年蚊虫驱避剂 / 杀虫剂的 in silico 筛选论文可大致归为四类：(A) 单 OBP 靶标的 docking + 少量 MD 复检；(B) 纯 QSAR / 机器学习模型，不带结构信息；(C) 跨蚊种迁移或多任务学习；(D) 高通量虚筛 + 一轮湿实验。本方案与四类工作的差异化点如下：

11.1 可量化的竞争优势（预期）

以上目标值在阶段 1 结束（M3）后用实测数据校准；如某些维度未达标，按第 9 节回退方案调整。

附录：精选工具栈（v2.3 收敛后）